KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Produkt IMDUR je orální formulace ISMN, hlavního aktivního metabolitu isosorbid dinitrátu s prodlouženým uvolňováním; většinu klinické aktivity dinitrátu lze připsat mononitrátu.
Hlavním farmakologickým účinkem ISMN a všech organických nitrátů obecně je relaxace hladkého svalstva cév, což vede k dilataci periferních tepen a žil, zejména druhé Dilatace žil podporuje periferní hromadění krve, snižuje venózní návrat do srdce, čímž snižuje end-diastolický tlak v levé komoře a tlak v plicním klínu (preload). Arteriolová relaxace snižuje systémový vaskulární odpor, systolický arteriální tlak a průměrný arteriální tlak (afterload). Dochází také k dilataci koronárních tepen. Relativní důležitost snížení předpětí, snížení afterloadu a koronární dilatace zůstává nedefinovaná.
Farmakodynamika
Režimy dávkování pro většinu chronicky používaných léčiv jsou navrženy tak, aby poskytovaly plazmatické koncentrace, které jsou kontinuálně vyšší než minimálně efektivní koncentrace. Tato strategie je pro anorganické dusičnany nevhodná. Několik dobře kontrolovaných klinických studií použilo zátěžové testování k posouzení antianginální účinnosti kontinuálně dodávaných dusičnanů. Ve velké většině těchto studií nebyly účinné látky k nerozeznání od placeba po 24 hodinách (nebo méně) kontinuální léčby. Pokusy překonat toleranci zvyšováním dávky, dokonce i na dávky daleko převyšující dávky akutně používané, neustále selhaly. Teprve po několika hodinách nepřítomnosti dusičnanů v těle byla obnovena irianginální účinnost. Tablety IMDUR při dlouhodobém užívání po dobu 42 dnů v dávce 120 mg jednou denně pokračovaly ve zlepšování výkonové zátěže 4 hodiny a 12 hodin po podání, ale účinky (i když lepší než placebo) jsou menší nebo přinejmenším stejné jako účinky první dávka 60 mg.
Farmakokinetika a metabolismus
Po perorálním podání ISMN ve formě roztoku nebo tablet s okamžitým uvolňováním je maximální plazmatické koncentrace ISMN dosaženo za 30 až 60 minut s absolutní biologická dostupnost přibližně 100%. Po intravenózním podání je ISMN distribuován do celkové tělesné vody přibližně za 9 minut s distribučním objemem přibližně 0,6-0,7 l / kg. Isosorbid mononitrát je přibližně 5% vázán na lidské plazmatické proteiny a je distribuován do krevních buněk a slin. Isosorbid mononitrát je primárně metabolizován v játrech, ale na rozdíl od perorálního isosorbid dinitrátu nepodléhá metabolismu prvního průchodu. Isosorbid mononitrát se vylučuje denitrací na isosorbid a glukuronidací jako mononitrát, přičemž 96% podané dávky se vylučuje močí do 5 dnů a pouze asi 1% se vylučuje stolicí. V inurinu bylo detekováno nejméně šest různých sloučenin, přičemž přibližně 2% dávky byly vyloučeny jako nezměněné léčivo a alespoň pět metabolitů. Themetabolity nejsou farmakologicky aktivní. Renální clearance představuje pouze asi 4% celkové tělesné clearance. Průměrný plazmatický poločas eliminace ISMN je přibližně 5 hodin.
Byla hodnocena dispozice ISMN u pacientů s různým stupněm renální nedostatečnosti, jaterní cirhózy nebo srdeční dysfunkce a byla shledána podobnou jako u zdravé subjekty. Eliminační poločas ISMN nebyl prodloužen a nedošlo k žádné akumulaci léku u pacientů s chronickým selháním ledvin po opakovaném perorálním podání.
Farmakokinetika a / nebo biologická dostupnost tablet IMDUR byly studovány jak u normálních dobrovolníků, tak u pacientů po podání jedné a více dávek. Údaje z těchto studií naznačují, že farmakokinetika ISMN podávaného jako tablety IMDUR je podobná mezi zdravými dobrovolníky a pacienty s anginou pectoris. Ve studiích s jednou a více dávkami byla farmakokinetika ISMN úměrná dávce mezi 30 mg a 240 mg.
Ve studii s více dávkami byl vliv věku na farmakokinetický profil IMDUR 60 mg a 120 mg (2 × 60 mg) bylo hodnoceno u subjektů ≥45 let. Výsledky této studie naznačují, že existují významné rozdíly v jakékoli farmakokinetické proměnné ISMN mezi staršími (≥ 65 let) a mladšími jedinci (45–64 let) pro dávku IMDUR 60 mg. Podání přípravku IMDURTablets 120 mg (2 × 60 mg tablety každých 24 hodin po dobu 7 dnů) vedlo k dávkově úměrnému zvýšení Cmax a AUC, beze změn Tmax nebo terminálního poločasu. Starší skupina (65-74 let) vykazovala o 30% nižší zdánlivou perorální clearance (Cl / F) po vyšší dávce, tj. 120 mg, ve srovnání s mladší skupinou (45-64 let); Cl / F se nelišil mezi dvěma skupinami po 60mg režimu.Zatímco Cl / F byl nezávislý na dávce v mladší skupině, starší skupina vykazovala mírně nižší Cl / F po 120mg režimu ve srovnání s 60mg režimem. Rozdíly mezi těmito dvěma věkovými skupinami však nebyly statisticky významné. Ve stejné studii vykazovaly ženy mírné (15%) snížení clearance, když byla dávka zvýšena. Ženy vykazovaly vyšší AUC a Cmax ve srovnání s muži, ale tyto rozdíly byly způsobeny rozdíly v tělesné hmotnosti mezi dvěma skupinami. Když byly údaje analyzovány s použitím věku jako proměnné, výsledky ukázaly, že neexistují žádné významné rozdíly v žádné z farmakokinetických proměnných ISMN mezi staršími (≥65 let) a mladšími jedinci (45-64 let). Na výsledky této studie je však třeba pohlížet s opatrností vzhledem k malému počtu subjektů v každé věkové podskupině a následnému nedostatku dostatečné statistické síly.
Následující tabulka shrnuje klíčové farmakokinetické parametry ISMN po jednorázovém a vícenásobné podání ISMN jako perorálního roztoku nebo tablet IMDUR:
Účinky potravy
Vliv potravy na biologickou dostupnost ISMN po jednorázovém podání přípravku IMDURTablets 60 mg byl hodnocen ve třech různé studie zahrnující buď „lehkou“ snídani, nebo vysokokalorickou snídani s vysokým obsahem tuku. Výsledky těchto studií naznačují, že současný příjem potravy může snížit rychlost (zvýšení Tmax), ale nikoli rozsah (AUC) absorpce ISMN.
Klinické studie
Kontrolované studie s tabletami IMDUR prokázaly antianginální aktivitu po akutním a chronickém dávkování. Podávání tablet IMDUR jednou denně, užívané časně ráno po vstávání, poskytlo alespoň 12 hodin antianginální aktivity.
V placebem kontrolované paralelní studii bylo 30, 60, 120 a 240 mg tablet IMDUR byly podávány jednou denně po dobu až 6 týdnů. Před randomizací všichni pacienti dokončili 1- až 3týdenní jednoslepou fázi placeba, aby prokázali citlivost na nitráty a celkovou reprodukovatelnost doby běžeckého trenažéru. Testy tolerance cvičení pomocí protokolu Bruce byly provedeny před a 4 a 12 hodin po ranní dávce dny 1, 7, 14, 28 a 42 dvojitě zaslepeného období. Tablety IMDUR 30 a 60 mg (pouze dávky hodnocené akutně) prokázaly signifikantní zvýšení oproti výchozí hodnotě celkového běžeckého pásu časově relativního k placebu 4 a 12 hodin po podání první dávky. V den 42 prokázala dávka 120 a 240 mg přípravku IMDUR Tablets významné zvýšení celkového času na běžeckém pásu 4 a 12 hodin po podání dávky, ale do 42. dne již dávky 30 a 60 mg již nebyly odlišitelné od placeba. nebyl pozorován v žádné skupině léčené přípravkem IMDUR.
Souhrnná data ze dvou dalších studií porovnávajících tablety IMDUR 60 mg jednou denně, ISDN 30 mg QID a placebo QID u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris pomocí randomizovaného, dvojitého slepý trojcestný design zjistil statisticky významné zvýšení doby tolerance cvičení u IMDURTabletů ve srovnání s placebem v hodinách 4, 8 a 12 a s ISDN v hodinách 4. Zvýšení tolerance cvičení 14. den, i když statisticky významné ve srovnání s placebem, bylo přibližně polovina toho, co jsme viděli v 1. den soudu.