Genová terapie
Po mnoha letech úspěšných studií na zvířatech postižených RP je výsledkem tří nezávislých klinických studií u lidí nový vzrušující vývoj v oblasti výzkumu RP. studie genové terapie pro LCA způsobené genovými mutacemi RPE65. Účastníci těchto studií byli léčeni jednou nebo více injekcemi do sítnice speciálně upravených virových částic obsahujících normální kopie genu RPE65 pro dodání do nemocných buněk postižených pacientů. Všechny tři tyto milníkové studie, využívající různé způsoby hodnocení zrakových funkcí, prokázaly zlepšené vidění prakticky u všech pacientů. Tyto velmi povzbudivé studie otevírají možnost, že korekce základního genetického defektu uvnitř sítnice pomocí genové terapie může být použita k léčbě většiny, ne-li všech, forem RP a souvisejících poruch. K ověření této možnosti a identifikaci vhodného „terapeutického okna“, ve kterém lze dosáhnout a maximalizovat účinnost genové terapie, jsou však zapotřebí další studie. Kromě toho existují důkazy, že i přes zlepšení, která se vyskytla u pacientů po léčbě genovou terapií, progrese onemocnění v ošetřovaných oblastech se může v průběhu času stále vyskytovat. Proto nadále probíhá zdokonalování přístupů genové terapie, včetně zvyšování úrovní genové exprese v cílových buňkách.
Velmi nedávné, povzbudivé studie genová terapie v přirozeně se vyskytujícím psím modelu X-vázaného RP spojeného s mutacemi v genu RPGR položila základ pro pokusy s lidskou genovou terapií také této formy RP a tato britská studie v současné době získává účastníky (identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT03116113 ). V současné době probíhají po celém světě další pokusy s genovou terapií u lidí s fází I / II pro choroideremii. V USA existuje více míst (ClinicalT identifikátory rials.gov: NCT02341807 a NCT02553135), v Německu (identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT02553135) a ve Velké Británii (identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT01461213). V současné době probíhají další studie genové terapie nebo recesivní Stargardtova makulární dystrofie spojená s ABCA4 (identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT01367444), X-vázaná retinoschisis (identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT02317887) a pro Usherův syndrom typu IB spojený s mutacemi v genu MYO7A ( Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT01505062). V příštích několika letech se očekává více takových studií pro jiné stavy.
Genová terapie je možná pouze u pacientů, u nichž byla objevena genetická příčina onemocnění; navíc u lidí dosud nebyla vyzkoušena genová terapie pro jiné typy RP, než je recesivní, jako je LCA. V současné době není tato léčba možná pro všechny pacienty s RP a pro některé je možná až za pár let. Proto je i nadále důležité používat a sledovat další léčebné strategie.
Léčebné strategie, které lze použít jako alternativu nebo navíc ke genové terapii, mohou být genově specifické nebo na genech nezávislé.
Geneticky specifické terapie
Stejně jako u genové terapie, i zde musí pacienti znát konkrétní genetickou příčinu svého onemocnění. Molekulárně genetické diagnostické testování je nyní k dispozici pro většinu, ne-li pro všechny geny. Proto, je-li to možné, se všem pacientům důrazně doporučuje testování pod vedením zkušeného oftalmologa, protože to může nejen poskytnout mnohem větší diagnostickou přesnost, ale také otevřít dveře celé řadě nových a budoucích možností léčby.
Kromě samotné genové terapie jsou léčby spadající do této kategorie zaměřeny na geneticky definované skupiny pacientů, u nichž je pravděpodobnější, že budou reagovat na určitou léčbu v závislosti na určitých genetických vlastnostech. Mezi příklady patří:
a) Pacienti, kteří sdílejí určitý typ mutace: například nesmyslné mutace, které vedou ke zkrácení proteinu produkovaného daným genem, lze teoreticky některými léky překonat. Tento typ léku je v současné době studován u plicního onemocnění známého jako cystická fibróza. Poruchy sítnice, u kterých jsou nesmyslné mutace obzvláště časté, zahrnují choroideremii a v menší míře i určité formy X-vázaného RP, ale nesmyslné mutace byly hlášeny téměř u každé formy RP a souvisejících poruch. Pokud by se taková léčba ukázala jako bezpečná a účinná, existuje možnost, že pacienti s jakoukoli formou RP mohou mít prospěch z těchto léků, pokud je jejich onemocnění způsobeno touto kategorií mutací.
b) Pacienti s mutacemi v různých genech, ale které vedou ke stejnému čistému molekulárnímu účinku: například mutace, které vedou k celkovému nesprávnému skládání kódovaného proteinu, lze částečně překonat molekulami, které mají chaperonový účinek. Jedním z takových léků tohoto typu může být kyselina valproová (VPA), lék dlouho známý jako účinný lék na záchvaty.Studie na nesprávně poskládaných molekulách rhodopsinu, který je běžnou příčinou dominantního RP, ukázala, že VPA je schopná zlepšit skládání mutovaných molekul odpovědných za dominantní RP. To naznačuje, že pacienti s genetickými mutacemi ovlivňujícími skládání kódovaného proteinu mohou mít prospěch z VPA, a protože nesprávné skládání je běžným problémem u dominantních RP a neoficiálních, otevřené důkazy naznačují, že VPA může být schopna zlepšit velikost zorného pole u dominantních RP byla dokončena studie fáze II s VPA u pacientů s dominantní RP (identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT01233609) a výsledky studie čekají na vyřízení. Přesná dávka VPA, která může být účinná při RP, pokud existuje, není v současné době známa a VPA může mít závažné vedlejší účinky, zejména u těhotných žen. Proto je u pacientů s RP důrazně doporučeno čekat na výsledek této dvojitě maskované, randomizované, placebem kontrolované multicentrické studie, než požádají lékaře o předpis VPA jakéhokoli dávkování.
c) Pacienti sdílející mutace v stejný gen vedoucí ke stejnému defektu způsobujícímu onemocnění následného onemocnění: například nemoci, u kterých nelze určité molekuly karotenoidů nezbytné pro vidění recyklovat kvůli defektu enzymu potřebného k dokončení procesu recyklace, lze překonat léčením pacientů syntetickým verze potřebného karotenoidu, který obchází enzymatickou vadu. Jedním z takových příkladů je (probíhající studie) syntetického derivátu vitaminu A, který se nazývá sloučenina QLT091001. Enzym produkovaný genem LRAT je nezbytný pro recyklaci speciálně tvarovaných molekul vitaminu A, které tyčinky v sítnici potřebují pro noční vidění. Když je tento proces recyklace narušen kvůli mutacím genu LRAT, pacienti pociťují problémy s nočním viděním a rozvíjejí formu recesivní RP. Bylo hlášeno, že orální podávání QLT091001 na experimentálním otevřeném základě u pacientů s RP v důsledku mutací LRAT významně zlepšuje jejich zorné pole. Z tohoto důvodu jsou v současné době dokončeny dvě studie QLT091001 (identifikátory ClinicalTrials.gov: NCT01014052 a NCT01521793) s výsledky v seznamu nevyřízených.
Terapie nezávislé na genech
Tyto přístupy jsou zaměřeny na poskytování přínosů pro zdraví sítnice plošně , bez ohledu na genetickou příčinu. Do této kategorie spadají ilustrované výživové procedury, jako je vitamin A palmitát a lutein. Mezi další takové příklady patří:
Ciliární neurotrofický faktor (CNTF). Jedním z takových způsobů léčby, který je v současné době studován v klinických studiích RP, je růstový faktor, známý jako ciliární neurotrofický faktor nebo CNTF, dodávaný do sítnice prostřednictvím drobných porézních tobolek, ve kterých jsou zachyceny živé buňky upravené pro produkci specifického množství CNTF a drží na místě pomocí speciálního lešení. Speciálně navržená porézní povaha tobolky umožňuje vstup živin a zároveň umožňuje CNTF opustit tobolku pro pomalé uvolňování uvnitř sklivcové dutiny oční koule a difúzi do sítnice. Byla úspěšně dokončena studie bezpečnosti I. fáze, která nejen prokázala vynikající bezpečnost, ale také navrhla možná zlepšení některých aspektů vizuální funkce u některých ošetřených očí.
Klinické studie CNTF Fáze II / III s toto speciální proprietární zařízení na tuctu různých webů po celých Spojených státech bylo nedávno dokončeno. Nedávno byly dokončeny dvě studie RP: studie CNTF3 zaměřená na hodnocení účinnosti implantátů uvolňujících CNTF na zrakovou ostrost u pokročilé RP jeden rok po zavedení implantátů do oka; studie CNTF4 byla dvouletá studie zaměřená na hodnocení účinnosti implantátů na zrakovou citlivost v centrálním zorném poli u pacientů s dřívějšími stadii RP. Dále byla provedena studie CNTF2 u pacientů se suchou formou makulární degenerace související s věkem (suchá AMD nebo „geografická atrofie“). Tyto studie fáze II / III potvrdily bezpečnost implantovaných zařízení, ale nedosáhly svých terapeutických cílů , přičemž ošetření implantáty uvolňujícími CNTF nelze v současné době považovat za vhodné ošetření pro RP nebo suchou AMD. Některé povzbudivé post-analytické dílčí analýzy však ukázaly, že implantáty mají určitý účinek. Tloušťka sítnice byla u ošetřených očí trvale vyšší než ostatní oči, které nedostaly implantáty ve všech třech studiích. Také studie makulárních kuželů pomocí objevující se zobrazovací techniky založené na principu „adaptivní optiky“ naznačovaly, že makulární kužely mohly být lépe zachovány v očích, které dostaly implantáty než ostatní oči. Ani jedno z těchto opatření nebylo primárním výsledkem pro zkoušky CNTF, přičemž tyto důvody nebyly dostatečné k tomu, aby považovaly implantáty za účinné podle standardů FDA. Stále probíhá dlouhodobé sledování léčených pacientů, aby se zjistilo, zda lze v pozdějších časových bodech detekovat příznivý účinek implantátů.Zda bude CNTF v budoucnu znovu zváženo pro vyšetřování RP, AMD a souvisejících nemocí, není v současnosti známo. Studie CNTF však ukázaly, že zařízení je bezpečné, a proto by mohlo být v budoucnu použito s různými způsoby léčby, a navrhlo, že zahrnutí výsledků zobrazování do budoucích studií může být schopné zachytit odpověď na léčbu lépe než globální funkční výsledky . Stále je poněkud nejisté, jak nejlépe spojit výsledky zobrazování se standardními a široce přijímanými výsledky vizuální funkce, jako je zraková ostrost a vizuální pole.
Brimonidin tartrát. Jednou z nedávno dokončených studií je mikroimplantát zvaný systém podávání léků do zadního segmentu, který se injektuje do vitreální komory oční koule a který je navržen tak, aby v průběhu času uvolňoval lék zvaný brimonidin tartrát (identifikátor ClinicalTrials.gov). : NCT00661479). Tři různé dávky tohoto léku byly testovány na jednom oku pacientů s RP (na jednom místě studie ve Spojených státech a na třech místech v Evropě). Tento lék existuje na trhu jako oční kapka ke snížení očního tlaku u pacientů s glaukomem již řadu let. Několik linií důkazů naznačuje, že brimonidin tartrát má neuroprotektivní potenciál na optickém nervu. Další studie in vitro prokázaly silný neuroprotektivní potenciál tohoto specifického léčiva na degenerující buňky prutu a kužele v sítnici. Tato zjištění se přidala k dalším studiím o příbuzných sloučeninách, které rovněž prokázaly významný neuroprotektivní potenciál sítnice. Navzdory významnému potenciálu, který vykazuje brimonidin tartrát, potíže s dodáváním adekvátní dávky do sítnice pomocí jednoduchých očních kapek v kombinaci s relativně vysokou frekvencí intolerance na topické podávání omezovaly použitelnost této potenciální léčby. Nová doručovací strategie vyvinutá sponzorující společností pro tuto studii otevírá dveře přehodnocení této léčebné strategie a jejího možného využití k poskytnutí neuroprotekce degenerující sietnici pacientů s RP. Výsledky této studie fáze I / II byly nedávno zveřejněny a ukázaly mírné změny vidění a kontrastní citlivosti v implantovaných očích. Implantace byla spojena se značným rizikem, 2 z 21 účastníků zaznamenali závažné nežádoucí účinky, jako je synkopa a myelitida.
Antioxidanty. U zvířecích modelů RP se ukázalo, že oxidační poškození významně přispívá ke smrti kuželových buněk. Ukázalo se, že podpora přežití kužele je možná u myší léčených derivátem N-acetylcysteinu (NAC), účinným antioxidantem s vynikajícím bezpečnostním profilem a používaným po celá desetiletí v Evropě k léčbě jiných, nesouvisejících podmínek. Klinická studie fáze 1 v současné době testuje účinek orálního NAC na RP (identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT03063021).
Rekombinantní lidský nervový růstový faktor (hNGF). Probíhá randomizovaná klinická studie fáze II (identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT02609165), která zkoumá terapeutický potenciál pro oční kapky rekombinantního lidského nervového růstového faktoru při léčbě RP. Ukázalo se, že rekombinantní hNGF podporuje přežití fotoreceptorů u myších modelů RP. Kromě toho pilotní studie testující rekombinantní myší NGF oční kapky u 8 pacientů s pokročilým RP nezjistila žádné závažné nežádoucí účinky nebo ztrátu vizuální funkce. Menšina těchto pacientů vykazovala tendenci ke zlepšení vizuálních funkcí zorným polem a elektroretinografickým testováním.
Transplantace tkáně. Byla dokončena studie fáze II s transplantací tkáně sítnice plodu do očí pacientů s pokročilým RP (identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT00345917). Byly hlášeny průběžné výsledky po jednom roce sledování u jednoho ze zúčastněných subjektů, což naznačuje, že nedošlo k odmítnutí transplantované tkáně a progresivní a trvalé zlepšování zrakové ostrosti od 20/800 na začátku do 20/160 po jednom roce. Registrace do této studie, která byla zaměřena na nábor 10 subjektů, byla dokončena a výsledky nebyly zveřejněny.
Lidské progenitorové buňky sítnice. V současné době probíhá klinická studie, která testuje bezpečnost injekce lidských progenitorových buněk sítnice do retinitis pigmentosa (identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT02320812). První výsledky byly slibné a studie bude postupovat do fáze II. Výsledky se očekávají v příštích několika letech. Jako upozornění je zde důkaz těžké ztráty zraku, včetně úplné slepoty po oční injekci „kmenových buněk“ odvozených od autologní tukové tkáně z neregulované kliniky ve Spojených státech. Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by tuto léčbu podporovaly, a je nanejvýš důležité počkat na výsledky klinických studií, které testují bezpečnost a účinnost těchto nových ošetření, než podstoupí léčbu.
Transcorneal elektrická stimulace (TES).Oční elektrická stimulace byla zkoušena pro celou řadu oftalmologických stavů od glaukomu po amblyopii, zatímco novější zájem byl zaměřen na traumatickou nebo neaarteritickou optickou neuropatii nebo dlouhodobou okluzi sítnicových tepen. Nedávná 1letá prospektivní randomizovaná a částečně zaslepená studie byla provedena na 24 pacientech s RP. TES byl aplikován po dobu 30 minut týdně po dobu 6 týdnů v léčených skupinách. Studie zjistila, že použití TES v RP je bezpečné. Výsledky poukazovaly na pozitivní trend. Statisticky významné zlepšení ztráty zorného pole a ERG odpovědi bylo zjištěno u skupiny léčené nejvyšší amplitudou stimulace. Vzhledem k tomu, že neexistují přesvědčivé důkazy ve prospěch účinnosti tohoto léčebného přístupu, zůstává tato metoda experimentální a dosud není doporučená jako prokázaná účinnost.
Akupunktura. Existují anekdotické zprávy, že akupunktura může být pro RP prospěšná. Doposud však neexistují žádné recenzované publikace, které by podporovaly údajné výhody tohoto léčebného přístupu, a přestože není známo, že jsou škodlivé, tato léčba rozhodně není levná. Pacienti s RP a souvisejícími poruchami jsou proto varováni, aby se účastnili léčebných sezení s neprokázanou účinností, dokud nebudou v recenzované literatuře publikovány přesvědčivé výsledky.
Umělé vidění
Tyto přístupy jsou také v zásadě genové nezávislé, ale v současné době jsou vyhrazeny pro pacienty v konečném stadiu RP, kteří již nejsou způsobilí pro jiné léčebné přístupy, a v současné době zahrnují následující:
Umělé sítnicové implantáty. Pacienti s těžkou ztrátou zraku až vnímáním světla nebo méně v obou očích mají nárok na tento typ přístupu. Umělé implantáty sítnice jsou dvou různých typů: subretinální (tj. Implantované pod sítnici) a epiretinální (tj. Implantované na povrch sítnice). Z terapeutického hlediska je nejdále v procesu schvalování epiretinální implantát Argus II, klinická studie fáze II s názvem „Protokol proveditelnosti systému stimulace sítnice Argus II II“ k testování bezpečnosti a účinnosti při obnově zrakové ostrosti u pacientů s velmi pokročilým RP (se zbytkem vnímání holým světlem nebo méně v každém oku) byl nedávno dokončen. Implantát umělé sítnice Argus II byl vyvinut společností Second Sight ve spolupráci s konsorciem Artificial Retina Project Consortium sponzorovaným ministerstvem energetiky. Tato studie byla provedena v na několika místech v USA, registrace do této studie je v současné době dokončena (identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT00407602). Byly hlášeny předběžné výsledky, které se zdají být velmi povzbudivé. Nedávná studie ukázala, že dvacet čtyři z 30 pacientů zůstalo implantováno funkčními systémy Argus II 5 let po implantaci. Pacienti měli při všech zrakových funkcích signifikantně lepší výkon při zapnutém než vypnutém Argus II úkoly a úkoly funkčního vidění. Přehled implantačních studií Argus II zjistil u pacientů léčených Argusem II zlepšení kvality života a vizuálních výsledků spolu s vysokými náklady na implantaci. Zařízení Argus II je v současné době schváleno FDA a je z velké části chráněno před implantací u pacientů s RP. Rehabilitační opatření po obdržení tohoto implantátu jsou nezbytná k tomu, abyste se dobře naučili, jak těžit z implantátu Argus II a plně využít výhod tohoto zařízení.
Subretinální zařízení vyvíjí v Evropě německá společnost Retina Implant AG. Elektrody tohoto implantátu fungují v podstatě stejným způsobem jako implantát Argus II, ale léčba vyžaduje jiný chirurgický přístup k zavedení implantátu pod sítnici. Potenciální výhodou tohoto přístupu je, že není nutná žádná externí kamera namontovaná na brýlích a že příjemce implantátu může pokračovat v prohlížení objektů svými přirozenými pohyby očí. Kvůli tomuto rozdílu se tento typ implantátu hodnotí také u pacientů s makulární degenerací. Zkoušky na RP jsou zvažovány také v USA a pokud se ukáže, že jsou bezpečné a úspěšné, může tato technologie představovat důležitou alternativu k epiretinálnímu přístupu Argus II.
Optogenetika. Tento léčebný přístup je formou genové terapie, která není specifická pro gen způsobující primární onemocnění, ale využívá technologii genové terapie (tj. Přenos genu pomocí modifikovaných virových částic) do buněk sítnice. U optogenetiky jsou však dodané geny geny pro snímání světla odvozené od řas, které mohou zlepšit nebo poskytnout nové vlastnosti pro snímání světla buňkám sítnice, které je obvykle nemají samy, jako jsou bipolární buňky (BC, které jsou buňky, které spojují fotoreceptory s dalšími vizuálními stanicemi, gangliovými buňkami sítnice nebo RGC) nebo s RGC, které samy o sobě obvykle mají omezené schopnosti snímání světla.Pokud jsou transfektovány jedním z těchto genů odvozených z řas (channelrhsodopsin-2 nebo halorhodopsin), mohou BC nebo RGC získat schopnost vnímat světlo na mnohem vyšší úrovni. Tyto receptory snímající světlo mohou být také zabudovány do skutečných implantátů umělé sítnice a tato možnost je zvažována. Mezitím však základní technologie transfekce, dodávaná intravitreální injekcí, rychle pokročila ve vývojovém potrubí a je již v klinických studiích fáze I / II u lidí pro pokročilé RP (identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT02556736). V současné době je tento přístup považován za alternativu k umělým sítnicovým implantátům u pacientů s pokročilým RP se zásadním rozdílem, že do sítnice jsou uměle implantovány pouze geny řas, ale ve skutečnosti není nutné implantovat žádné fyzické zařízení. Je možné, že pokud se tento přístup ukáže jako bezpečný a efektivní, další vývoj se může rozšířit i na méně závažná stadia RP a možná i na další podmínky.
Nakonec Foundation Fighting Blindness poskytuje souhrn klinické studie prováděné pro RP a další nemoci na jejich webových stránkách (http://www.fightblindness.org).
Informace o aktuálních klinických studiích jsou zveřejněny na internetu na adrese www.clinicaltrials.gov. Všechny studie, které dostávají vládní podporu USA, a některé podporované soukromým průmyslem, jsou zveřejněny na těchto vládních webových stránkách.
Informace o klinických studiích prováděných v klinickém centru NIH v Bethesdě, MD, obraťte se na pacienta NIH Náborová kancelář:
Bezplatné: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
E-mail:
Některé současné klinické studie jsou zveřejněny také na následující stránka na webu NORD:
Informace o klinických hodnoceních sponzorovaných ze soukromých zdrojů získáte na:
Informace o klinických studiích prováděných v Evropě získáte na:
Kontakt pro další informace o retinitis pigmentosa:
Alessandro Iannaccone, MD, MS
profesor oftalmologie
ředitel Dukeova centra pro degeneraci sítnice & Oční genetické nemoci
a laboratoř vizuálních funkcí Duke Eye Center
Duke University Medical Center, 2351 Erwin Road, DUMC Box 3802
Durham, NC 277 10
Clinic & Koordinátor diagnostické laboratoře: (919) 684-1857
E-mail: