Bernie Mac ovlivňoval The Three Stooges a poslouchal stand-up komiky Richarda Pryora a Redda Foxxe. Mac začínal jako stand-up komik v chicagském Cotton Clubu. Poté, co ve 32 letech vyhrál Miller Lite Comedy Search, jeho popularita komika začala růst. Představení na HBO filmu Def Comedy Jam ho uvrhlo do centra pozornosti; poté, co Martin Lawrence nedokázal uklidnit stále nepřátelštější dav, vyšel Mac na scénu a skvěle řekl: „Nebojím se vás mothafuckas“ a řekl divákům, že „nepřišel sem pro žádnou pošetilost“. Macova komedie a nebojácnost na jevišti upevnila jeho pověst u fanoušků a kolegů. Mac se otevřel pro Dionne Warwick, Redda Foxxe a Natalie Coleovou. V roce 1994 hrál v House Party 3 jako strýček Vester malou roli. Měl také krátkodobou talk show na HBO s názvem Midnight Mac. Mac později hrál také v menších rolích, Mac si zahrál pana Johnsona jako nesmyslného majitele mříže a večeře ve filmu BAPS a jeho velký zlom dostal jako „Pastor Clever“ ve filmu Ice Cube z roku 1995. v této roli byl Mac vybrán, aby hrál titulní roli The Wiz v Apollo Revival of The Wiz v roce 1995. Mac měl svou první hlavní roli jako „Dollar Bill“, hloupý, úhledný majitel klubu v The Players Club. Mac se dokázal vymanit z tradičního žánru „černé komedie“, hrát v remaku filmu Oceans Eleven z roku 2001 a stát se novým Bosleym pro pokračování Charlieho andělů, Charlieho andílci: Plný plyn. V roce 2003 předvedl působivý výkon ve vedlejší roli jako darebák „Gin Slagel, The Store Dick“ v Bad Santa. Zahrál si také ve filmu Hádej, kdo ?, komediální remake filmu Hádej, kdo přijde na večeři, a objevil se ve filmu Transformers z roku 2007 jako prodavač automobilů „Bobby Bolivia“. V pozdějších letech hostil televizní reality show talentová show Last Comic Standing. Působil také jako hlas Zuby, dlouho ztraceného otce Alexe Lva na Madagaskaru: Útěk z Afriky 2. Zahrál si se Samuelem L. Jacksonem v hudební komedii Duše mužů z roku 2008 jako „Floyd Henderson“. Tyto dva filmy byly vydány měsíce po jeho smrti. Jeho poslední filmovou rolí byl Jimmy Lunchbox ve filmu Disney Old Dogs z roku 2009, který byl propuštěn rok po jeho smrti. V tomto filmu si zahrál po boku Johna Travolty a Robina Williamse.
Bernie Mac na premiéře Transformers v červnu 2007
V roce 2001 poskytla síť Fox Macu vlastní televizní sitcom s názvem Bernie Mac Show zobrazující jeho fiktivní verzi. V pořadu se najednou stává opatrovníkem tří dětí své sestry poté, co vstoupila na rehabilitaci. Byl to úspěch, zčásti proto, že umožnil Macovi zůstat věrný svým stand-up comedy kořenům, rozbitím čtvrté zdi komunikovat své myšlenky Přehlídka obsahovala mnoho parodií na události ve skutečném životě Bernieho. Bernie, který vyrostl na chicagské jižní straně, byl fanouškem Chicaga White Sox a ve svých epizodách často propašoval odkaz na svůj oblíbený tým, včetně získávání džbánu White Sox Jon Garlanda, aby se objevil jako hostující portrét. Technika „čtvrté zdi“ Bernieho Maca mu umožnila okamžik upřímné upřímnosti během sezóny 2005 situačního komedie, kdy si Bernie bezstarostně oblékl bundu White Sox a seděl na svém obvyklém křesle a stál před diváky před začátkem epizody. čepici a poblahopřál svému rodnému Chicagu White Sox a jejich zaměstnancům k jejich nedávnému mistrovství světa.
Přehlídka nebyla obnovena po sezóně 2005–2006. Finále série bylo vysíláno 14. dubna 2006. Finále však zanechalo závěr seriálu a žádný konec příběhu Bernieho a Wandy, kteří se pokoušeli adoptovat dítě, které bylo před několika epizodami opuštěno. Mezi dalšími cenami přehlídka získala cenu Emmy za „mimořádné psaní“, Peabody Award za vynikající ence ve vysílání a cena Humanitas za televizní psaní, která podporuje lidskou důstojnost. Jeho postava v pořadu The Bernie Mac Show byla zařazena na 47. místo v seznamu „50 největších televizních tatínků všech dob“ v TV Guide.
V roce 2004 hrál Bernie Mac jako baseball ve výslužbě ve filmu Mr. 3000. V seriálu National League Championship Series 2003 Mac zpíval „Take Me Out to the Ball Game“ na Wrigley Field s týmem Chicago Cubs, který vedl Florida Marlins v řadě 3 hry k 2 a v hře 6 o skóre 2–0 v té době (brzy by to mělo být 3–0 ve spodní části 7.). Místo toho, aby řekl „root, root, root pro Cubbies“, Mac řekl: „root, root, root pro champs !, champs!“ Mláďata prohráli hru po incidentu a seriálu Steva Bartmana, přičemž někteří fanoušci tvrdili, že Mac pomohl mláďatům ublížit. Mac později přiznal, že nenáviděl mláďata North Side po celý svůj život, protože byl neochvějným fanouškem jihu Sides White Sox, a byl viděn během White Sox „2005 World Series vítězství na US Cellular Field.Mac byl na 72. místě v seznamu 100 největších standupů všech dob Comedy Central. 19. března 2007 Mac řekl Davidu Lettermanovi v pořadu CBS Late Show, že po ukončení natáčení komedie odejde ze své 30leté kariéry. Film Celá pravda, nic jiného než pravda, tak mi pomoz Mac. „Budu stále dělat svoji produkci, své filmy, ale chci si trochu užít svůj život,“ řekl Mac Lettermanovi. „Mnoho věcí mi chybělo, víš. Byl jsem pouliční umělec dva roky. Do klubů jsem chodil v roce 1977 a byl jsem na cestě 47 týdnů po roce.“