Mnoho charakteristických rysů Angelmanova syndromu vyplývá ze ztráty funkce genu zvaného UBE3A. Lidé obvykle dědí jednu kopii genu UBE3A od každého rodiče. Obě kopie tohoto genu jsou zapnuty (aktivní) v mnoha tělních tkáních. V určitých oblastech mozku je však aktivní pouze kopie zděděná po matce osoby (mateřská kopie). Tato rodičovská specifická genová aktivace je způsobena jevem zvaným genomový otisk. Pokud dojde ke ztrátě mateřské kopie genu UBE3A v důsledku chromozomální změny nebo genové mutace, osoba nebude mít v některých částech mozku žádné aktivní kopie genu.
Několik různých genetických mechanismů 
může deaktivovat nebo odstranit mateřskou kopii genu UBE3A. Většina případů Angelmanova syndromu (přibližně 70 procent) se vyskytuje, když je odstraněn segment mateřského chromozomu 15 obsahující tento gen . V ostatních případech (asi 11 procent) je Angelmanov syndrom způsoben mutací mateřské kopie genu UBE3A.
V malém procentu případů Angelmanův syndrom vzniká, když osoba zdědí dvě kopie chromozomu 15 od jeho otce (otcovské kopie) namísto jedné kopie od každého rodiče. Tento jev se nazývá otcovská uniparentalní disomy . Zřídka může být Angelmanův syndrom také způsoben chromozomálním přesmykem nazývaným translokace nebo mutací nebo jiným defektem v oblasti DNA, která řídí aktivaci genu UBE3A. Tyto genetické změny mohou abnormálně vypnout (deaktivovat) UBE3A nebo jiné geny na mateřské kopii chromozomu 15.
Příčiny Angelmanova syndromu nejsou známy u 10 až 15 procent postižených jedinců. Za poruchu mohou v těchto případech odpovídat změny zahrnující jiné geny nebo chromozomy.
U některých lidí s Angelmanovým syndromem je ztráta genu zvaného OCA2 spojena se světlými vlasy a světlou pletí . Gen OCA2 je lokalizován na segmentu chromozomu 15, který je u lidí s touto poruchou často deletován. Ztráta genu OCA2 však nezpůsobuje další příznaky a příznaky Angelmanova syndromu. Protein produkovaný tímto genem pomáhá určovat zbarvení (pigmentaci) pokožky, vlasů a očí.