Las influencias de Bernie Mac procedían de The Three Stooges y de escuchar a los comediantes Richard Pryor y Redd Foxx. Mac comenzó como comediante en el Cotton Club de Chicago. Después de ganar el Miller Lite Comedy Search a la edad de 32 años, su popularidad como comediante comenzó a crecer. Una actuación en Def Comedy Jam de HBO lo puso en el centro de atención; después de que Martin Lawrence no pudo calmar a una multitud cada vez más hostil, Mac subió al escenario y dijo: «No tengo miedo de» ustedes, hijos de puta «, y le dijo a la audiencia que él «no vino aquí por ninguna tontería». La comedia y la valentía de Mac en el escenario cimentaron su reputación entre fanáticos y colegas. Mac abrió para Dionne Warwick, Redd Foxx y Natalie Cole. Interpretó un pequeño papel en House Party 3 de 1994 como el tío Vester. También tuvo un programa de entrevistas de corta duración en HBO titulado Midnight Mac. Más tarde, Mac también actuó en papeles menores, Mac interpretó al Sr. Johnson, el dueño sensato de una parrilla y un restaurante en la película BAPS, y obtuvo su gran oportunidad como «Pastor Clever» en la película de Ice Cube de 1995 el viernes. En ese papel, Mac fue elegido selectivamente para interpretar el papel principal, The Wiz en el Apollo Revival of The Wiz de 1995. Mac tuvo su primer papel protagónico como «Dollar Bill», un propietario de club tonto y hábil en The Players Club. Mac pudo romper con el género tradicional de la «comedia negra», teniendo papeles en el remake de 2001 de Oceans Eleven y convirtiéndose en el nuevo Bosley para la secuela de Charlies Angels, Charlies Angels: Full Throttle. En 2003 dio una actuación impresionante en un papel secundario como el villano «Gin Slagel, The Store Dick» en Bad Santa. También protagonizó Guess Who ?, un remake cómico de la película Guess Who «s Coming to Dinner, e hizo una aparición en la película Transformers de 2007 como el vendedor de autos» Bobby Bolivia «. En sus últimos años, condujo el reality show show de talentos Last Comic Standing. También se desempeñó como la voz de Zuba, el padre perdido hace mucho tiempo de Alex the Lion en Madagascar: Escape 2 Africa. Co-protagonizó con Samuel L. Jackson en la comedia musical Soul Men del 2008 como «Floyd Henderson». Estas dos películas se estrenaron meses después de su muerte. Su último papel cinematográfico fue como Jimmy Lunchbox en la película de Disney Old Dogs de 2009, que se estrenó un año después de su muerte. Actuó junto a John Travolta y Robin Williams en esa película.
Bernie Mac en el estreno de Transformers en junio de 2007
En 2001, la cadena Fox le dio a Mac su propia comedia televisiva llamada The Bernie Mac Show, que retrata una versión ficticia de sí mismo. En el programa, de repente se convierte en el custodio de los tres hijos de su hermana después de que ella ingresa en rehabilitación. Fue un éxito, en parte porque le permitió a Mac mantenerse fiel a sus raíces de comedia de pie, rompiendo la cuarta pared para comunicar sus pensamientos. El espectáculo contenía muchas parodias de acontecimientos de la vida real de Bernie. Bernie, quien creció en el South Side de Chicago, era un fanático de los Medias Blancas de Chicago, y a menudo hacía referencia a su equipo favorito en sus episodios, incluyendo al entonces lanzador de los Medias Blancas Jon Garland para hacer un cameo invitado. La técnica de la «cuarta pared» de Bernie Mac le permitió un momento de sincera sinceridad durante la temporada 2005 de la comedia de situación cuando, sentado en su sillón habitual y de cara a la audiencia antes del comienzo de un episodio, Bernie se puso descaradamente una chaqueta de los White Sox y gorra, y felicitó a su ciudad natal, los Medias Blancas de Chicago, y a los miembros de su personal, por su reciente campeonato de la Serie Mundial.
El programa no se renovó después de la temporada 2005-2006. El final de la serie se emitió el 14 de abril de 2006. Sin embargo, el final dejó una conclusión para la serie y un final para la historia de Bernie y Wanda tratando de adoptar un bebé que había sido abandonado unos episodios antes. Entre otros premios, el programa ganó un Emmy por «Escritura sobresaliente», el premio Peabody a la excelencia en radiodifusión, y el Premio Humanitas por escritura televisiva que promueva la dignidad humana. Su personaje en The Bernie Mac Show ocupó el puesto 47 en la lista de TV Guide de los «50 mejores padres televisivos de todos los tiempos».
En 2004, Bernie Mac interpretó a un jugador de béisbol retirado en la película Mr . 3000. En la Serie de Campeonato de la Liga Nacional de 2003, Mac cantó «Take Me Out to the Ball Game» en el Wrigley Field con los Cachorros de Chicago liderando a los Marlins de Florida en los juegos de la serie 3 a 2 y en el Juego 6 por una puntuación de 2-0. en ese momento (pronto sería 3–0 al final del 7). En lugar de decir «root, root, root para los Cubbies», Mac dijo, «root, root, root for the champs !, ¡campeones!» Los Cachorros perdieron el juego después del incidente de Steve Bartman y la serie, y algunos fanáticos afirmaron que Mac ayudó a maldecir a los Cachorros. Mac luego admitió que había odiado a los Cachorros de North Side toda su vida, siendo un fanático acérrimo de los Cubs. Los Medias Blancas de Side, y fue visto durante la victoria de la Serie Mundial 2005 de los Medias Blancas en el US Cellular Field.Mac ocupaba el puesto 72 en la lista de Comedy Central de los 100 mejores comediantes de todos los tiempos. El 19 de marzo de 2007, Mac le dijo a David Letterman en el CBS Late Show que se retiraría de su carrera de 30 años después de terminar de filmar la comedia. película, Toda la verdad, nada más que la verdad, así que ayúdame Mac. «Todavía voy a hacer mi producción, mis películas, pero quiero disfrutar un poco de mi vida», le dijo Mac a Letterman. «Me perdí muchas cosas, ya sabes. Fui un artista callejero durante dos años. Fui a clubes en 1977 y estaba de gira 47 semanas al año».