Terapia génica
Después de muchos años de estudios exitosos en animales afectados por la RP, un nuevo y emocionante desarrollo en el campo de la investigación de la RP es el resultado de tres estudios clínicos independientes en humanos. ensayos de terapia génica para LCA causada por mutaciones del gen RPE65. Los participantes en estos ensayos han sido tratados con una o más inyecciones bajo la retina de partículas virales especialmente diseñadas que contienen copias normales del gen RPE65 para su administración a las células enfermas de los pacientes afectados. Estos tres estudios de hitos, que utilizan diferentes medios de evaluación de la función visual, han demostrado una mejor visión en prácticamente todos los pacientes. Estos estudios muy alentadores abren la posibilidad de que la corrección del defecto genético subyacente dentro de la retina a través de la terapia génica se pueda utilizar para tratar la mayoría, si no todas, las formas de RP y trastornos relacionados. Sin embargo, se requieren estudios adicionales para verificar esta posibilidad e identificar la «ventana terapéutica» apropiada dentro de la cual se puede lograr y maximizar la eficacia de la terapia génica. Además, hay evidencia de que, a pesar de las mejoras experimentadas por los pacientes después de recibir tratamientos de terapia génica, la progresión de la enfermedad en las áreas tratadas todavía puede ocurrir con el tiempo. Por lo tanto, se siguen perfeccionando los enfoques de la terapia génica, incluido el aumento de los niveles de expresión génica en las células diana.
Estudios muy recientes y alentadores de La terapia génica en un modelo canino natural de RP ligado al cromosoma X vinculado a mutaciones en el gen RPGR ha sentado las bases para ensayos de terapia génica humana también de esta forma de RP y este estudio del Reino Unido actualmente está reclutando participantes (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03116113 ). Otros ensayos de terapia génica de fase I / II en humanos están actualmente en curso en todo el mundo para la coroideremia. En los EE. UU. Hay varios sitios identificadores de rials.gov: NCT02341807 y NCT02553135), en Alemania (identificador ClinicalTrials.gov: NCT02553135) y en el Reino Unido (identificador ClinicalTrials.gov: NCT01461213). Actualmente se están realizando ensayos adicionales de terapia génica o distrofia macular recesiva Stargardt ligada a ABCA4 (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01367444), retinosquisis ligada al cromosoma X (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02317887) y para el síndrome de Usher tipo IB vinculado a mutaciones en el gen MYO7A ( Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01505062). Se esperan más ensayos de este tipo para otras afecciones en los próximos años.
La terapia génica solo es posible en pacientes cuya causa genética de la enfermedad se ha descubierto; Además, la terapia génica para tipos de RP que no sean recesivos como el LCA aún no se ha probado en humanos. En la actualidad, este tratamiento no es posible para todos los pacientes con PR, y para algunos puede ser posible solo en unos pocos años a partir de ahora. Por lo tanto, es importante usar y seguir otras estrategias de tratamiento.
Las estrategias de tratamiento que se pueden usar como una alternativa o además de la terapia génica pueden ser específicas o independientes de los genes.
Terapias genéticas específicas
Al igual que con la terapia génica, para beneficiarse de estos tratamientos, los pacientes deben conocer la causa genética específica de su enfermedad individual. Las pruebas de diagnóstico genético molecular ahora están disponibles para la mayoría, si no para todos, los genes. Por lo tanto, cuando sea posible, se recomienda encarecidamente realizar las pruebas bajo la guía de un genetista oftálmico experimentado para todos los pacientes, ya que esto no solo puede proporcionar una precisión diagnóstica mucho mayor, sino que también abre la puerta a una variedad de opciones de tratamiento emergentes y futuras.
Aparte de la terapia génica en sí, los tratamientos que pertenecen a esta categoría están dirigidos a grupos de pacientes genéticamente definidos que tienen más probabilidades de responder a un determinado tratamiento en función de determinadas características genéticas. Ejemplos de esto incluyen:
a) Pacientes que comparten un cierto tipo de mutación: por ejemplo, las mutaciones sin sentido que conducen al truncamiento de la proteína producida por el gen en cuestión pueden, en teoría, superarse con ciertos medicamentos. Este tipo de fármaco se está estudiando actualmente en una enfermedad pulmonar conocida como fibrosis quística. Los trastornos de la retina en los que las mutaciones sin sentido son particularmente comunes incluyen la coroideremia y, en menor grado, ciertas formas de RP ligada al cromosoma X, pero se han informado mutaciones sin sentido para casi todas las formas de RP y trastornos relacionados. Por lo tanto, si se demostrara que dichos tratamientos son seguros y efectivos, existe la posibilidad de que los pacientes con cualquier forma de RP puedan beneficiarse de dichos medicamentos si su enfermedad es causada por esta categoría de mutaciones.
b) Pacientes con mutaciones en diferentes genes pero que dan como resultado el mismo efecto molecular neto: por ejemplo, las mutaciones que dan como resultado un plegamiento incorrecto general de la proteína codificada podrían ser parcialmente superadas por moléculas que ejercen un efecto chaperón. Uno de estos fármacos de este tipo puede ser el ácido valproico (VPA), un fármaco conocido desde hace mucho tiempo como un medicamento eficaz para los trastornos convulsivos.Un estudio sobre moléculas de rodopsina mal plegadas, que es una causa común de RP dominante, mostró que el VPA es capaz de mejorar el plegamiento de moléculas mutadas responsables de RP dominante. Esto sugiere que los pacientes con mutaciones genéticas que afectan el plegamiento de la proteína codificada pueden beneficiarse del VPA y, dado que el plegamiento incorrecto es un problema común en el RP dominante y anecdótico, la evidencia abierta sugiere que el VPA puede mejorar el tamaño del campo visual en el RP dominante , se ha completado un ensayo de fase II de VPA en pacientes con RP dominante (identificador ClinicalTrials.gov: NCT01233609) y los resultados del estudio están pendientes. Actualmente, no se conoce la dosis exacta de VPA que puede ser eficaz en la PR, si la hubiera, y el VPA puede tener efectos secundarios graves, especialmente en mujeres embarazadas. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente a los pacientes con PR que esperen el resultado de este ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y de doble enmascaramiento antes de solicitar a los médicos prescripciones de VPA de cualquier dosis.
c) Pacientes que comparten mutaciones en el mismo gen que conduce al mismo defecto, causante de enfermedades posteriores: por ejemplo, enfermedades en las que ciertas moléculas de carotenoides indispensables para la visión no se pueden reciclar debido a un defecto en la enzima necesaria para completar el proceso de reciclaje, podrían superarse tratando a los pacientes con un versión del carotenoide necesario que evita el defecto enzimático. Un ejemplo es (un ensayo en curso de) un derivado sintético de la vitamina A, llamado compuesto QLT091001. La enzima producida por el gen LRAT es necesaria para el reciclaje de moléculas de vitamina A con formas especiales que los bastones de la retina necesitan para la visión nocturna. Cuando este proceso de reciclaje se interrumpe debido a mutaciones en el gen LRAT, los pacientes experimentan problemas de visión nocturna y desarrollan una forma de RP recesiva. Se ha informado que la administración oral de QLT091001 de forma experimental y abierta en pacientes con RP resultante de mutaciones en LRAT mejora significativamente su campo visual. Por este motivo, actualmente se han completado dos ensayos de QLT091001 (identificadores ClinicalTrials.gov: NCT01014052 y NCT01521793) con resultados que figuran como pendientes.
Terapias independientes de genes
Estos enfoques tienen como objetivo proporcionar beneficios para la salud de la retina en todos los ámbitos , independientemente de la causa genética. Los tratamientos nutricionales como el palmitato de vitamina A y la luteína ilustrados anteriormente caen en esta categoría. Otros ejemplos incluyen:
Factor neurotrófico ciliar (CNTF). Uno de estos tratamientos que se está estudiando actualmente en ensayos clínicos de RP es un factor de crecimiento, conocido como factor neurotrófico ciliar, o CNTF, que se administra a la retina a través de diminutas cápsulas porosas en las que las células vivas diseñadas para producir una cantidad específica de CNTF quedan atrapadas y sostenido en su lugar por andamios especiales. La naturaleza porosa especialmente diseñada de la cápsula permite la entrada de nutrientes y al mismo tiempo permite que el CNTF salga de la cápsula, para una liberación lenta dentro de la cavidad vítrea del globo ocular y la difusión a la retina. Se ha completado con éxito un ensayo de seguridad de fase I, que no solo mostró una seguridad excelente sino que también sugirió posibles mejoras en algunos aspectos de la función visual en algunos de los ojos tratados.
Ensayos clínicos de fase II / III de CNTF con este dispositivo patentado especial en una docena de sitios diferentes en los Estados Unidos se ha completado recientemente. Recientemente se han completado dos ensayos de PR: el ensayo CNTF3 destinado a evaluar la eficacia de los implantes liberadores de CNTF sobre la agudeza visual en la PR avanzada un año después de la colocación de los implantes en el ojo; el ensayo CNTF4 fue un ensayo de 2 años destinado a evaluar la eficacia de los implantes en la sensibilidad visual a través del campo visual central en pacientes con etapas más tempranas de PR. Además, se realizó un ensayo de CNTF2 en pacientes con la forma seca de degeneración macular relacionada con la edad (DMAE seca o «atrofia geográfica»). Estos ensayos de fase II / III confirmaron la seguridad de los dispositivos implantados, pero no lograron sus objetivos terapéuticos , por lo que el tratamiento con implantes que liberan CNTF no puede considerarse un tratamiento adecuado para la RP o la DMAE seca en este momento. Sin embargo, algunos subanálisis alentadores posteriores al ensayo indicaron que los implantes ejercieron algún efecto. El grosor de la retina fue consistentemente mayor en los ojos tratados que los ojos compañeros que no recibieron los implantes en los tres ensayos. Además, los estudios de los conos maculares mediante una técnica de imagen emergente basada en el principio de «óptica adaptativa» sugirieron que los conos maculares pueden haberse conservado mejor en los ojos que recibieron los implantes que los ojos compañeros. Ninguna de estas fueron medidas de resultado primarias para los ensayos CNTF, por lo que estas razones fueron insuficientes para considerar los implantes efectivos según los estándares de la FDA. El seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados todavía está en curso para determinar si se puede detectar un efecto favorable de los implantes en momentos posteriores.Actualmente, no se sabe si el CNTF se reconsiderará para la investigación de la RP, la DMAE y enfermedades relacionadas en el futuro. Sin embargo, los ensayos CNTF demostraron que el dispositivo es seguro y, por lo tanto, podría usarse con diferentes tratamientos en el futuro, y sugirieron que la inclusión de resultados de imágenes en ensayos futuros puede capturar la respuesta al tratamiento mejor que los resultados funcionales globales. . Todavía no está claro cómo relacionar mejor los resultados de las imágenes con los resultados de la función visual estándar y ampliamente aceptados, como la agudeza visual y los campos visuales.
Tartrato de brimonidina. Un estudio más recientemente completado es el de un microimplante, llamado sistema de administración de fármacos en el segmento posterior, que se inyecta dentro de la cámara vítrea del globo ocular y que está diseñado para liberar con el tiempo un medicamento, llamado tartrato de brimonidina (identificador ClinicalTrials.gov : NCT00661479). Se probaron tres dosis diferentes de este medicamento en un ojo de pacientes con RP (en un solo sitio de estudio en los Estados Unidos y en tres sitios en Europa). Este medicamento ha existido en el mercado como un colirio para reducir la presión ocular en pacientes con glaucoma durante muchos años. Varias líneas de evidencia sugirieron que el tartrato de brimonidina tiene potencial neuroprotector en el nervio óptico. Estudios in vitro adicionales demostraron el fuerte potencial neuroprotector de este fármaco específico en la degeneración de las células de los bastones y los conos en la retina. Estos hallazgos se sumaron a otros estudios sobre compuestos relacionados, que también habían mostrado un potencial neuroprotector retiniano significativo. A pesar del potencial significativo que muestra el tartrato de brimonidina, las dificultades para administrar una dosis adecuada a la retina mediante el uso de gotas para los ojos simples, combinadas con una frecuencia relativamente alta de intolerancia a la administración tópica, limitaron la aplicabilidad de este tratamiento potencial. La nueva estrategia de administración que ha sido desarrollada por la empresa patrocinadora de este ensayo abre la puerta a una reevaluación de esta estrategia de tratamiento y su posible utilización para proporcionar neuroprotección a la retina degenerada de los pacientes con PR. Los resultados de este ensayo de fase I / II se publicaron recientemente y mostraron cambios modestos en la visión y la sensibilidad al contraste en los ojos implantados. La implantación se asoció con un riesgo considerable, 2 de los 21 participantes experimentaron efectos adversos graves como síncope y mielitis.
Antioxidantes. Se ha demostrado que el daño oxidativo es un contribuyente importante a la muerte de las células de los conos en modelos animales de RP. Se ha demostrado que la promoción de la supervivencia de los conos es posible en ratones tratados con un derivado de N-acetilcisteína (NAC), un antioxidante eficaz con un excelente perfil de seguridad y utilizado durante décadas en Europa para el tratamiento de otras afecciones no relacionadas. Actualmente, un ensayo clínico de fase 1 está probando el efecto de la NAC oral en la RP (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03063021).
Factor de crecimiento nervioso humano recombinante (hNGF). Hay un ensayo clínico de fase II aleatorizado en curso (identificador ClinicalTrials.gov: NCT02609165) que está investigando el potencial terapéutico de las gotas oftálmicas de factor de crecimiento nervioso humano recombinante en el tratamiento de la RP. Se ha demostrado que el hNGF recombinante promueve la supervivencia de los fotorreceptores en modelos de ratón de RP. Además, un estudio piloto que probó gotas oftálmicas de NGF murino recombinante en 8 pacientes con RP avanzada no encontró efectos adversos graves ni pérdida de la función visual. Una minoría de estos pacientes mostró una tendencia hacia la mejora de la función visual mediante el campo visual y las pruebas electrorretinográficas.
Trasplante de tejido. Se completó un ensayo de fase II de trasplante de tejido retiniano fetal en los ojos de pacientes con RP avanzada (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00345917). Se han informado resultados provisionales después de un año de seguimiento en uno de los sujetos participantes, lo que sugiere que no hay rechazo del tejido trasplantado y una mejora progresiva y sostenida de la agudeza visual de 20/800 al inicio del estudio a 20/160 al año. La inscripción en este estudio, que tenía como objetivo reclutar a 10 sujetos, se completó y los resultados no se han publicado.
Células progenitoras de la retina humana. Actualmente hay un ensayo clínico en curso que prueba la seguridad de la inyección de células progenitoras de la retina humana en la retinitis pigmentosa (identificador ClinicalTrials.gov: NCT02320812). Los primeros resultados han sido prometedores y el estudio avanzará a la fase II. Se esperan resultados en los próximos años. Como advertencia, hay evidencia de pérdida visual severa, incluida la ceguera total después de la inyección ocular de «células madre» autólogas derivadas de tejido adiposo de una clínica no regulada en los Estados Unidos. No hubo ensayos clínicos que respalden estos tratamientos y es de suma importancia esperar los resultados de los ensayos clínicos que prueban la seguridad y eficacia de estos nuevos tratamientos antes de someterse al tratamiento.
Estimulación eléctrica transcorneal (TES).La estimulación eléctrica ocular se ha probado para una variedad de afecciones oftálmicas que van desde el glaucoma a la ambliopía, mientras que el interés más reciente se ha centrado en la neuropatía óptica traumática o no arterítica o la oclusión prolongada de la arteria retiniana. Se realizó un reciente estudio prospectivo, aleatorizado y parcialmente ciego de 1 año en 24 pacientes con PR. Se aplicó TES durante 30 minutos a la semana durante 6 semanas en los grupos de tratamiento. El estudio encontró que TES era seguro de usar en RP. Los resultados apuntaban hacia una tendencia positiva. Se encontraron mejoras estadísticamente significativas en la pérdida del campo visual y la respuesta ERG entre el grupo tratado con la mayor amplitud de estimulación. Sin embargo, en ausencia de evidencia concluyente a favor de la eficacia de este enfoque de tratamiento, este método sigue siendo experimental y aún no es recomendable debido a su eficacia probada.
Acupuntura. Existen informes anecdóticos de que la acupuntura puede ser beneficiosa para la PR. Sin embargo, hasta la fecha, no existen publicaciones revisadas por pares que respalden los supuestos beneficios de este enfoque de tratamiento y, aunque no se sabe que sean perjudiciales, estos tratamientos ciertamente no son económicos. Por lo tanto, se advierte a los pacientes con RP y trastornos relacionados que no participen en sesiones de tratamiento de eficacia no probada hasta que se publiquen resultados concluyentes en la literatura revisada por pares.
Visión artificial. independientes, pero en este momento están reservados para pacientes con RP en etapa terminal que ya no son elegibles para otros enfoques de tratamiento, y actualmente incluyen los siguientes:
Implantes de retina artificiales. Los pacientes con pérdida severa de la visión para la percepción de la luz o menos en ambos ojos son elegibles para recibir este tipo de enfoque. Los implantes de retina artificiales son de dos tipos diferentes: subretinianos (es decir, implantados debajo de la retina) y epirretinianos (es decir, implantados en la superficie de la retina). Desde un punto de vista terapéutico, el más avanzado en el proceso de aprobación es el implante epirretiniano Argus II, un ensayo clínico de Fase II titulado, Protocolo de viabilidad del sistema de estimulación retiniana «Argus» II para probar la seguridad y eficacia para restaurar la agudeza visual en pacientes con RP (con un residuo de percepción de luz desnuda o menos en cada ojo) se completó recientemente. El implante de retina artificial Argus II fue desarrollado por Second Sight junto con el Consorcio del Proyecto de Retina Artificial patrocinado por el Departamento de Energía. Este ensayo se realizó en En varios sitios en los EE. UU., La inscripción en este ensayo se ha completado actualmente (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00407602). Se han informado resultados preliminares y parecen muy alentadores. Un estudio reciente mostró que veinticuatro de 30 pacientes seguían implantados con sistemas Argus II en funcionamiento 5 años después de la implantación. Los pacientes se desempeñaron significativamente mejor con el Argus II encendido que apagado en todas las funciones visuales t ests y tareas de visión funcional. Una revisión de los estudios de implantación de Argus II encontró mejoras en la calidad de vida y los resultados visuales junto con un alto costo de implantación entre los tratados con Argus II. El dispositivo Argus II está actualmente aprobado por la FDA y en gran parte está cubierto por Medicare desde la implantación en pacientes con RP. Las medidas de rehabilitación después de recibir este implante son necesarias para aprender bien cómo beneficiarse del implante Argus II y aprovechar todos los beneficios de este dispositivo.
Un dispositivo subretiniano está siendo desarrollado en Europa por la empresa alemana Retina Implant AG. Los electrodos de este implante funcionan esencialmente de la misma manera que el implante Argus II, pero el tratamiento requiere un abordaje quirúrgico diferente para insertar el implante debajo de la retina. Una ventaja potencial de este enfoque es que no se requiere una cámara externa montada en gafas y que el receptor del implante puede continuar mirando los objetos con sus movimientos oculares naturales. Debido a esta diferencia, este tipo de implante también se está evaluando para pacientes con degeneración macular. También se están considerando ensayos para la RP en los EE. UU. Y, si se demuestra que es segura y exitosa, esta tecnología puede representar una alternativa importante al enfoque epirretiniano Argus II.
Optogenética. Este enfoque de tratamiento es una forma de terapia génica que no es específica del gen que causa la enfermedad primaria, pero que utiliza la tecnología de terapia génica (es decir, transfiere un gen mediante partículas virales modificadas) a las células de la retina. Con la optogenética, sin embargo, los genes entregados son genes sensibles a la luz derivados de las algas que pueden mejorar o proporcionar nuevas propiedades sensibles a la luz a las células de la retina que normalmente no las tienen por sí mismas, como las células bipolares (BC, que son las células que conectan los fotorreceptores con las próximas estaciones visuales, las células ganglionares de la retina o RGC), o con las RGC, que normalmente tienen capacidades limitadas de detección de luz por sí mismas.Si se transfecta con uno de estos genes derivados de las algas (canalrodopsina-2 o halorhodopsina), los BC o las RGC pueden adquirir la capacidad de detectar la luz a un nivel mucho más alto. Estos receptores sensibles a la luz también pueden incorporarse en implantes de retina artificiales reales, y esta posibilidad se está considerando. Mientras tanto, sin embargo, la tecnología de transfección básica, administrada por inyección intravítrea, ha avanzado rápidamente en la línea de desarrollo y ya se encuentra en ensayos clínicos en humanos de fase I / II para RP avanzada (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02556736). En este momento, este enfoque se considera principalmente una alternativa a los implantes de retina artificiales para pacientes con RP avanzada con la diferencia fundamental de que solo los genes de las algas se implantan artificialmente en la retina, pero no es necesario implantar ningún dispositivo físico. Es posible que, si este enfoque demuestra ser seguro y eficaz, los desarrollos posteriores se extiendan a etapas menos graves de la RP y quizás también a otras afecciones.
Por último, la Fundación para la lucha contra la ceguera proporciona un resumen de ensayos clínicos realizados para RP y otras enfermedades en su sitio web (http://www.fightblindness.org).
La información sobre los ensayos clínicos actuales se publica en Internet en www.clinicaltrials.gov. Todos los estudios que reciben fondos del gobierno de EE. UU., Y algunos respaldados por la industria privada, se publican en este sitio web del gobierno.
Para obtener información sobre los ensayos clínicos que se llevan a cabo en el Centro Clínico de los NIH en Bethesda, MD, comuníquese con el paciente de los NIH Oficina de contratación:
Sin cargo: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Correo electrónico:
Algunos ensayos clínicos actuales también se publican en el página siguiente en el sitio web de NORD:
Para obtener información sobre ensayos clínicos patrocinados por fuentes privadas, comuníquese con:
Para obtener información sobre ensayos clínicos realizados en Europa, comuníquese con:
Contacto para obtener información adicional sobre la retinosis pigmentaria:
Alessandro Iannaccone, MD, MS
Profesor de Oftalmología
Director, Centro Duke para Degeneraciones de la Retina & Enfermedades genéticas oftálmicas
Laboratorio de diagnóstico de funciones visuales del Duke Eye Center
Centro médico de la Universidad de Duke, 2351 Erwin Road, DUMC Box 3802
Durham, NC 277 10
Clínica & Coordinador del laboratorio de diagnóstico: (919) 684-1857
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